O que sabemos sobre o primeiro medicamento russo para coronavírus
Saúde / / December 29, 2020
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O primeiro medicamento russo para a doença do coronavírus, o "Avifavir", recebeu aprovação do Ministério da Saúde. O desenvolvedor do medicamento promete que enviará os primeiros lotes de seu medicamento para hospitais em 11 de junho. Descobrimos de onde vieram essas pílulas amarelas, como a droga funciona, em que clínica ele já conseguiu passar nos testes e dá para dizer com certeza que temos cura para COVID-19.
De onde veio
Avifavir é o nome comercial de um medicamento russo desenvolvido pelo Russian Direct Investment Fund (RDIF) e pelo grupo de empresas ChemRar. No entanto, o ingrediente ativo do medicamento não foi inventado na Rússia.
Seu nome não comercial internacional é favipiravir. Desenvolvido por funcionários da empresa japonesa Toyama ChemicalToyama Chemical Co Ltd - uma subsidiária da FUJIFILM Pharmaceuticals Corporation.
Por sua estrutura química, o favipiravir é um derivadoFavipiravir
Ácido 6 - fluoro - 3 - oxo - 3,4 - dihidropirazina - 2 - carboxílico ou pirazinocarboxamida. Durante a triagem de uma biblioteca química, os funcionários da Toyama descobriram que essa substância pode ter atividade contra o vírus da gripe: células infectadas com um vírus, o favipiravir é convertido em uma forma ativada que inibe a atividade de uma importante enzima viral RNA-polimerase dependente de RNADoença por coronavírus 2019 (COVID-19): Manejo em adultos hospitalizados.Se o RNA polimerase for desativado, os vírus da gripe perdem a capacidade de imprimir seu material genético, RNA, nas células infectadas. Como resultado, a produção do vírus que já entrou nas células é interrompida. Esta é a singularidade do medicamento - geralmente os antivirais só podem impedir que os vírus entrem nas células.
RNA-polimerase dependente de RNA não é encontrada apenas em vírus gripe, mas também em todos os vírus de RNA. Além disso, o domínio catalítico da RNA polimerase - esse é o nome da parte da molécula, graças à qual a enzima pode, em princípio, funcionar - é estruturado da mesma forma em todos os vírus de RNA. E uma vez que o favipiravir se liga precisamente ao domínio catalítico da RNA polimerase, os japoneses tinham motivos para considerar esta substância um agente antiviral de uma amplaFavipiravir (T - 705), um inibidor de amplo espectro da RNA polimerase viral espectro de ação.
Funcionários da Toyama registraram favipiravir sob a marca Avigan e começaram a investigar a atividade de uma droga promissora em vírus de RNAFavipiravir (T - 705), um novo inibidor de RNA polimerase viral: dos vírus influenza A e B ao Ebola. Os resultados foram mistos. Por exemplo, no caso do vírus Ebola, descobriu-se que a droga funcionava em macacosEficácia antiviral do favipiravir contra o vírus Ebola: um estudo translacional em macacos cynomolgusmas quando aplicado em humanos o resultadoO tempo de sobrevivência melhorou em pacientes com Ebola tratados com favipiravir não foi muito impressionante. Por um lado, a taxa de mortalidade em 73 pacientes guineenses tratados com favipiravir foi menor do que em pacientes que experimentaram curar em outros caminhos. Por outro lado, a diferença não era tão grande: 42,5 por cento contra 57,8 por cento - ou seja, impossível garantir que este não seja apenas um artefato de contagem aleatória associado ao fato de que a amostra de pacientes era muito pequeno. No entanto, o Governo da Guiné aprovouJapão enviando favipiravir da Fujifilm para a gripe a mais de 40 países para testes do Covid-19 este medicamento é usado como tratamento padrão para o vírus Ebola.
Na pátria da droga, no Japão, Avigan conseguiu registro apenas em 2014 - e apenas contra novas cepas do vírus influenza. Avigan não foi usado contra a gripe sazonal.
Além disso, o medicamento foi aprovado não apenas contra a "nova" gripe, mas exclusivamente para situações em que os antivirais existentes eram ineficazes - ou seja, como último recurso. Há seis anos, a partir do momento da aprovação, tal situação não acontecia uma única vez, de modo que em condições de uma verdadeira epidemia de gripe, o medicamento nunca foi usado.
Uma revisão de 29 ensaios clínicos (4.299 participantes), seis dos quais eram ensaios de fase 2 e 3 (já em avaliação) eficácia do medicamento) mostrou que o favipiravir "exibe um perfil de segurança favorável": a proporção de efeitos colaterais graves decidirUma revisão da segurança do favipiravir - um tratamento potencial na pandemia de COVID-19? 0,4 por cento. Ainda problemas de segurança medicamento ainda permanecem.
Pesquisadores japoneses que estudam as perspectivas de uso da droga para a gripe grave enfatizaramFavipiravir, um medicamento anti-influenza contra infecções por vírus de RNA com risco de vidaque Avigan é contra-indicado em mulheres grávidas: o medicamento teve efeitos teratogênicos e embriotóxicos em animais. Outros problemas possíveisFavipiravir (Estados Unidos: Não disponível comercialmente; consulte Prescrição e Restrições de Acesso): Informações sobre medicamentos: diminuição do apetite, náuseas, vômitos, aumento da concentração de ácido úrico no sangue (hiperuricemia) e lesão hepática.
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Favipiravir e COVID-19
Em março de 2020, Zhang Xinmin, diretor do Centro Nacional para Desenvolvimento de Biotecnologia, que faz parte do Ministério da Saúde chinês, disseFavipiravir mostra boa eficácia clínica no tratamento de COVID-19: oficialque o favipiravir “demonstrou boa eficácia clínica contra a nova doença por coronavírus (COVID-19)”. De acordo com os dadosTratamento Experimental com Favipiravir para COVID - 19: Um Estudo de Controle Aberto pelo menos um estudo aberto, não randomizado, 35 pacientes chineses com doença coronavírus tratados com favipiravir (o estudo não disse sobre qual medicamento foi discutido - o Avigan original ou um medicamento chinês com o mesmo ingrediente ativo), se recuperou mais rapidamente e sofreu menos complicações do que 45 pacientesque foram tratados com outros medicamentos (lopinavir e ritonavir).
Atualmente, a eficácia do medicamento contra COVID-19 está sendo avaliadaDoença por coronavírus 2019 (COVID-19): Manejo em adultos hospitalizados em ensaios clínicos no Japão. 9 de abril a FUJIFILM anunciadaFujifilm anuncia o início de um ensaio clínico de Fase II de seu medicamento antiviral para influenza “Avigan® Tablet” para pacientes com COVID-19 nos EUA no início da segunda fase dos ensaios clínicos do Avigan, que será realizado nos Estados Unidos, 50 pacientes com coronavírus farão parte do ensaio. De acordo com alguns dados estrangeiros, em abril-maio, o favipiravir foi testado em mais 16 ensaios clínicos, mas nenhum ensaio clínico concluído mostrando que o favipiravir ou o Avigan são eficazes contra o coronavírus doença, não.
Droga russa
Qualquer medicamento consiste em uma substância ativa e um preenchimento (forma de dosagem acabada). O antiviral russo contém o mesmo ingrediente ativoO primeiro medicamento russo contra o coronavírus recebeu a aprovação do Ministério da Saúdecomo a droga japonesa - ou seja, 200 miligramas de favipiravir por comprimido. Como em uma conversa com "N + 1" apontada pelo representante da RDIF Arseny Palagin, o enchimento da droga russa é próprio. As instruções dizem que os excipientes incluem celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio e povidona K-30. O período de proteção da patente para o Avigan original japonês expirou em 2019, portanto, o medicamento pode ser considerado legalmente produzido. genérico.
Os ensaios clínicos russos com o Avifavir também não foram concluídos ainda. Concluída apenas a primeira e segunda etapas de um estudo multicêntrico randomizado, confirma o interlocutor "N + 1" do RDIF. Na primeira etapa, participaram 60 pessoas - 20 delas foram incluídas no grupo controle, que foi tratado com métodos padronizados. Não foram divulgados dados sobre a composição etária e a gravidade do estado dos sujeitos.
Aqui está o que é relatadoO RDIF e o ChemRar Group of Companies fornecerão 60.000 cursos de Avifavir, o primeiro medicamento registrado na Federação Russa contra o COVID-19, para hospitais russos em junho os próprios desenvolvedores sobre os resultados desses testes:
- novos efeitos colaterais além daqueles que os japoneses registraram muitos anos atrás, eles não revelaram;
- após quatro dias de tratamento em 65 por cento das pessoas no grupo experimental teste de coronavírus deu um resultado negativo (no grupo de controle, esses casos eram cerca de 30 por cento);
- após três dias, 68 por cento das pessoas no grupo experimental voltaram à temperatura normal (no controle, isso aconteceu no sexto dia).
O Ministério da Saúde aprovou o início da terceira fase dos testes do Avifavir em 1º de maio de 2020. Nesta fase, de acordo com os dadosRegistro Estadual de Medicamentos no site do Cadastro Estadual de Medicamentos, terão que participar 390 pessoas. Os mesmos dados mostram que o favipiravir está sendo testado por mais duas empresas russas: Drugs Technology (parte do grupo R-Pharm) e Promomed. Ambas as empresas começaram os testes no final de maio.
Embora os ensaios não tenham sido concluídos e apenas dados parciais de efetividade sejam conhecidos, o Ministério da Saúde permitiu que o medicamento fosse registrado precocemente - conforme procedimento acelerado adotado no decretoResolução do Governo da Federação Russa de 3 de abril de 2020 No. 441 Governo da Federação Russa de 3 de abril de 2020 No. 441. Este decreto diz que "uma redução no volume <...> dos exames" é admissível "em condições de ameaça de emergência e liquidação emergência».
Então o fabricante já prometeO RDIF e o ChemRar Group of Companies fornecerão 60.000 cursos de Avifavir, o primeiro medicamento registrado na Federação Russa contra o COVID-19, para hospitais russos em junho até o final da próxima semana, leve os primeiros lotes de comprimidos aos hospitais.
Nas instruçõesInstruções para o uso médico do medicamento "Avifavir" ao medicamento está escrito que ele foi "preparado com base em uma quantidade limitada de dados clínicos sobre o uso do medicamento e será suplementado à medida que novos dados se tornem disponíveis". No entanto, já foram identificadas contra-indicações. Tal como acontece com o Avigan japonês, este é o planejamento da gravidez, gravidez e o período da amamentação - o genérico também é potencialmente teratogênico. Pacientes com gota e hiperuricemia devem usar a medicação com cautela. Além disso, a lista de contra-indicações ao medicamento genérico russo foi complementada por hipersensibilidade à substância ativa, idade até 18 anos, insuficiência hepática e renal grave.
O medicamento não será entregue nas farmácias: de acordo com as instruções, o medicamento pode ser usado apenas em hospitais.
Qual é o resultado
Avifavir é um medicamento genérico do Favipiravir, que tem um mecanismo de ação distinto e está sendo submetido a testes clínicos na Rússia e no exterior.
Os resultados de ensaios clínicos intermediários mostram que a droga é promissora: naqueles pequenos amostras que eles conseguiram verificar, o efeito terapêutico, a julgar pelas declarações dos desenvolvedores, para determinar teve sucesso. Mas até que os ensaios clínicos sejam concluídos e seus resultados sejam publicados na revisão por pares revistas internacionais, não podemos ter certeza de que o Avifavir realmente ajuda contra o coronavírus doença. A assessoria de imprensa da ChemRar, desenvolvedora do medicamento, não respondeu às questões de N + 1 no momento da publicação deste texto.
Agora não temos drogas que atuariam de forma proposital e eficaz contra o vírus SARS - CoV - 2. Todos os candidatos a este título agora são substâncias conhecidas antes do surgimento do novo coronavírus, que na clínica testes (que estão apenas começando) estão consistentemente mostrando algum efeito positivo com uma série de restrições. Existem dois deles agora.
O primeiro é o Remdesivir, que chegou às primeiras páginas em maio, medicamento que antes mesmo da epidemia de COVID-19 se destinava a tratar outro contágio do coronavírus, Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS). Regulador americano aprovou o uso clínico de Remdesivir sem esperar pela conclusão formal ensaios de drogas, - a presença de um efeito estável nos dados de pesquisas preliminares convenceu os médicos funcionários. Esta situação foi comparadaTodos os olhos em Gilead com registro antecipado AZTZidovudina, a primeira cura para o HIV.
Ao mesmo tempo, "Remdesivir" nunca reivindicou o status de "bala de prata": os testes mostramRemdesivir para o tratamento de Covid-19 - Relatório Preliminarque não pode ajudar pessoas com sintomas graves - que precisam de ventilação mecânica dos pulmões, e para aqueles com sintomas mais leves, reduz o tempo de doença em quatro dias. Muitos outros efeitos - por exemplo, uma diminuição na mortalidade da doença em comparação com outras drogas - não foram mostrados com significância estatística nesses estudos. A amostra dos ensaios com Remdesivir, relatados no final de maio pelo New England Journal of Medicine, foi de 1.059 pessoas.
Elena Verbitskaya
Chefe do Departamento de Estatística Biomédica da St. Petersburg State Medical University em homenagem ao acadêmico I. P. Pavlova.
60 assuntos - isso é muito ou pouco?
O número de indivíduos necessários para testar a eficácia de um medicamento é calculado usando fórmulas especiais que levam em consideração muitas variáveis: por exemplo, características dos indicadores que devem ser levados em consideração, sua propagação, o nível de desvio dos indicadores do grupo de controle, que serão considerados clinicamente significativo.
São atribuídos indicadores que serão levados em consideração durante os testes. O principal geralmente é a mortalidade. No caso das infecções respiratórias, são utilizados indicadores integrais, que levam em consideração, por exemplo, o número de dias com febre, o tempo em terapia intensiva ou unidade de terapia intensiva, em ventilação mecânica e tosse. Todos eles são convertidos em pontos de acordo com uma determinada fórmula, e então os pontos do grupo experimental são comparados com os pontos do grupo de controle.
Para algumas pesquisas, 20 temas serão suficientes. Para alguns, 2000 não é suficiente.
Os ensaios piloto em um pequeno grupo podem ser realizados antes dos ensaios clínicos. Não é incomum uma situação em que um efeito encontrado em um grupo de várias dezenas de pessoas subsequentemente "se desintegra" em grandes grupos.
O favipiravir, assim como o Remdesivir, não foi originalmente desenvolvido como um remédio especificamente contra o novo coronavírus. A droga há muitos anos - tanto que a patente já expirou - foi adaptada para o tratamento da gripe (vírus estritamente novos, não doenças sazonais) e testada contra os vírus Ebola e Zika.
Sim, pesquisadores russos parecem ter percebido o efeito de seu uso no tratamento COVID-19 - mas até agora em uma pequena amostra de 60 pessoas, não há informações detalhadas sobre os métodos de seleção e composição dos quais.
Parece que temos comprimidos. E para ter certeza de que isso é realmente um remédio, você vai ter que esperar um pouco mais.
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