"O principal da vida é a morte": uma entrevista com o epigeneticista Sergei Kiselyov

Sergey Kiselyov - Doutor em Ciências Biológicas, Professor e Chefe do Laboratório de Epigenética do Instituto de Genética Geral em homenagem a N. E. Vavilov Academia Russa de Ciências. Em suas palestras públicas, ele fala sobre genes, células-tronco, mecanismos de herança epigenética e biomedicina do futuro.

Lifehacker conversou com Sergey e descobriu como o meio ambiente afeta a nós e ao nosso genoma. E também aprendemos qual idade biológica nos é atribuída pela natureza, o que isso significa para a humanidade e se podemos fazer previsões sobre nosso futuro com a ajuda da epigenética.

Sobre epigenética e seu impacto sobre nós

- O que é genética?

Originalmente, a genética era o cultivo de ervilhas por Gregor Mendel no século XIX. Ele estudou as sementes e tentou entender como a hereditariedade afeta, por exemplo, sua cor ou rugas.

Além disso, os cientistas começaram não apenas a olhar para essas ervilhas de fora, mas também a escalar por dentro. E descobriu-se que a herança e a manifestação dessa ou daquela característica estão associadas ao núcleo da célula, em particular, aos cromossomos. Então, olhamos ainda mais fundo, dentro do cromossomo, e vimos que ele contém uma longa molécula de ácido desoxirribonucléico - DNA.

Então, presumimos (e depois provamos) que é a molécula de DNA que carrega a informação genética. E então eles perceberam que os genes são codificados nessa molécula de DNA na forma de um determinado texto, que são unidades hereditárias informativas. Aprendemos do que são feitos e como podem codificar para diferentes proteínas.

Então essa ciência nasceu. Ou seja, a genética é a herança de certas características em uma série de gerações.

— O que é epigenética? E como chegamos à conclusão de que a genética sozinha não é suficiente para entendermos a estrutura da natureza?

Escalamos dentro da célula e percebemos que os genes estão associados a uma molécula de DNA que, como parte dos cromossomos, entra nas células em divisão e é herdada. Mas, afinal, uma pessoa também surge de apenas uma célula, na qual existem 46 cromossomos.

O zigoto começa a se dividir e, após nove meses, uma pessoa inteira aparece de repente, na qual os mesmos cromossomos estão presentes. Além disso, eles estão em todas as células, das quais existem cerca de 10 no corpo de um adulto.¹⁴. E esses cromossomos têm os mesmos genes que estavam na célula original.

Ou seja, a célula original - o zigoto - tinha uma certa aparência, conseguiu se dividir em duas células, depois o fez mais algumas vezes e, então, sua aparência mudou. Um adulto é um organismo multicelular composto por um grande número de células. Estes últimos são organizados em comunidades que chamamos de tecidos. E eles, por sua vez, formam órgãos, cada um dos quais com um conjunto de funções individuais.

As células nessas comunidades também são diferentes e executam tarefas diferentes. Por exemplo, as células sanguíneas são fundamentalmente diferentes das células do cabelo, da pele ou do fígado. E eles estão constantemente se dividindo - por exemplo, devido à influência de um ambiente agressivo ou porque o corpo simplesmente precisa de renovação de tecidos. Por exemplo, em toda a nossa vida perdemos 300 kg de epiderme - nossa pele simplesmente descama.

E durante o reparo, as células intestinais continuam a ser células intestinais. E as células da pele são células da pele.

As células que formam o folículo piloso e dão origem ao crescimento do cabelo não se tornam repentinamente um ferimento na cabeça com sangramento. A célula não pode enlouquecer e dizer: "Agora sou sangue".

Mas a informação genética neles ainda é a mesma da célula original - o zigoto. Ou seja, eles são geneticamente idênticos, mas têm aparência diferente e desempenham funções diferentes. E essa diversidade deles também é herdada em um organismo adulto.

É esse tipo de herança, supragenética, que está acima da genética ou fora dela, que passou a ser chamada de epigenética. O prefixo "epi" significa "fora, acima, mais".

- Como são os mecanismos epigenéticos?

Existem diferentes tipos de mecanismos epigenéticos - falarei sobre dois principais. Mas existem outros, não menos importantes.

O primeiro é o padrão de herança do empacotamento de cromossomos durante a divisão celular.

Ele fornece legibilidade de certos fragmentos de um texto genético que consiste em sequências de nucleotídeos codificadas com quatro letras. E em cada célula existe uma fita de DNA de dois metros que consiste nessas letras. Mas o problema é que é difícil lidar com isso.

Pegue um fio fino comum de dois metros, amassado em uma espécie de estrutura. É improvável que descubramos onde qual fragmento está localizado. Você pode resolver assim: enrole o fio em carretéis e coloque-os em cima uns dos outros em cavidades. Assim, esse longo fio se tornará compacto e saberemos com bastante clareza qual fragmento dele está em qual carretel.

Este é o princípio de empacotamento de texto genético em cromossomos.

E se precisarmos obter acesso ao texto genético desejado, podemos apenas desenrolar um pouco a bobina. O segmento em si não muda. Mas é enrolado e colocado de forma a dar a uma célula especializada acesso a certas informações genéticas localizadas, convencionalmente, na superfície da bobina.

Se a célula desempenha a função de sangue, então a colocação do fio e as espirais serão iguais. E, por exemplo, para as células do fígado, que desempenham uma função completamente diferente, o estilo mudará. E tudo isso será herdado em várias divisões celulares.

Outro mecanismo epigenético bem estudado e mais falado é a metilação do DNA. Como eu disse, o DNA é uma longa sequência de polímero, com cerca de dois metros de comprimento, na qual quatro nucleotídeos se repetem em várias combinações. E sua sequência diferente determina um gene que pode codificar algum tipo de proteína.

É um fragmento significativo de um texto genético. E a partir do trabalho de vários genes, a função da célula é formada. Por exemplo, você pode pegar um fio de lã - muitos fios de cabelo aparecem nele. E é nesses lugares que os grupos metil estão localizados. O grupo metil saliente não permite que as enzimas de síntese se liguem, e isso também torna essa região do DNA menos legível.

Vamos pegar a frase “você não pode ter misericórdia para executar”. Temos três palavras - e dependendo da disposição das vírgulas entre elas, o significado mudará. O mesmo acontece com o texto genético, só que em vez de palavras - genes. E uma das maneiras de entender seu significado é enrolá-los de uma certa maneira em uma bobina ou colocar grupos metil nos lugares certos. Por exemplo, se “executar” estiver dentro dos loops e “perdão” estiver fora, então a célula só poderá usar o significado de “tenha misericórdia”.

E se o fio for enrolado de forma diferente e a palavra "executar" estiver no topo, então haverá uma execução. A célula lerá essas informações e se destruirá.

A célula tem programas de autodestruição e são extremamente importantes para a vida.

Existem também vários mecanismos epigenéticos, mas seu significado geral é a colocação de sinais de pontuação para a leitura correta do texto genético. Ou seja, a sequência de DNA, o próprio texto genético, permanece o mesmo. Mas modificações químicas adicionais aparecerão no DNA, que criam um sinal de sintaxe sem alterar os nucleotídeos. Este último simplesmente terá um grupo metil ligeiramente diferente, que, como resultado da geometria resultante, ficará saliente para o lado da rosca.

Como resultado, surge um sinal de pontuação: "Você não pode ser executado (gaguejamos, porque existe um grupo metil), tenha misericórdia." Então, outro significado do mesmo texto genético apareceu.

O resultado final é este. Herança epigenética é um tipo de herança que não está relacionada à sequência do texto genético.

- Falando grosso modo, a epigenética é uma superestrutura sobre a genética?

Esta não é realmente uma superestrutura. A genética é uma base sólida, porque o DNA de um organismo permanece o mesmo. Mas uma célula não pode existir como uma pedra. A vida deve se adaptar ao seu ambiente. Portanto, a epigenética é uma interface entre um código genético (genoma) rígido e inequívoco e o ambiente externo.

Ele permite que o genoma herdado inalterado se adapte ao ambiente externo. Além disso, este último não é apenas o que cerca nosso corpo, mas também cada célula vizinha de outra célula dentro de nós.

- Existe um exemplo de influência epigenética na natureza? Como fica na prática?

Existe uma linha de ratos - cutia. Eles são caracterizados por uma cor de pelagem rosa-avermelhada pálida. E também esses animais são muito infelizes: desde o nascimento começam a ficar doentes com diabetes, têm maior risco de obesidade, desenvolvem câncer precocemente e não vivem muito. Isso porque um determinado elemento genético foi incorporado na região do gene agouti e gerou tal fenótipo.

E no início dos anos 2000, o cientista americano Randy Girtl montou um experimento interessante com essa linha de ratos. Ele começou a alimentá-los com alimentos vegetais ricos em grupos metil, ou seja, ácido fólico e vitaminas B.

Como resultado, a descendência de ratos criados com uma dieta rica em certas vitaminas, a pelagem tornou-se branca. E seu peso voltou ao normal, eles pararam de sofrer de diabetes e morreram cedo de câncer.

E qual foi a recuperação deles? O fato de haver hipermetilação do gene agouti, o que levou ao surgimento de um fenótipo negativo nos pais. Descobriu-se que isso poderia ser corrigido alterando o ambiente externo.

E se os filhos futuros forem mantidos com a mesma dieta, eles permanecerão os mesmos brancos, felizes e saudáveis.

Como Randy Girtle disse, este é um exemplo de que nossos genes não são o destino e podemos de alguma forma controlá-los. Mas quanto ainda é uma grande questão. Especialmente quando se trata de uma pessoa.

- Existem exemplos de tal influência epigenética do meio ambiente em humanos?

Um dos exemplos mais famosos é a fome na Holanda em 1944-1945. Estes foram os últimos dias da ocupação fascista. Então a Alemanha cortou todas as rotas de entrega de comida por um mês e dezenas de milhares de holandeses morreram de fome. Mas a vida continuou - algumas pessoas ainda eram concebidas naquele período.

E todos sofriam de obesidade, tinham tendência à obesidade, diabetes e redução da expectativa de vida. Eles tinham modificações epigenéticas muito semelhantes. Ou seja, o funcionamento de seus genes foi influenciado por condições externas, a saber, aquela fome de curto prazo nos pais.

- Que outros fatores externos podem afetar nosso epigenoma dessa forma?

Sim, tudo afeta: um pedaço de pão comido ou uma fatia de laranja, um cigarro fumado e vinho. Outra coisa é como.

É simples com ratos. Especialmente quando suas mutações são conhecidas. As pessoas são muito mais difíceis de estudar e os dados de pesquisa são menos confiáveis. Mas ainda existem alguns estudos de correlação.

Por exemplo, houve um estudo que examinou a metilação do DNA em 40 netos de vítimas do Holocausto. E os cientistas em seu código genético identificaram diferentes áreas que se correlacionavam com genes responsáveis ​​por condições estressantes.

Mas, novamente, esta é uma correlação em uma amostra muito pequena, não em um experimento controlado, onde fizemos algo e obtivemos certos resultados. No entanto, mostra novamente: tudo o que nos acontece nos afeta.

E se você cuidar de si mesmo, especialmente quando você é jovem, você pode minimizar os efeitos negativos do ambiente externo.

Quando o corpo começa a desvanecer, fica pior. Embora haja uma publicação onde diz que talvez, neste caso, possamos fazer algo a respeito.

- A mudança no estilo de vida de uma pessoa afetará ela e seus descendentes?

Sim, e há muitas evidências para isso. Somos todos nós. O fato de que somos sete bilhões é a prova disso. Por exemplo, a expectativa de vida humana e seus números aumentaram 50% nos últimos 40 anos devido ao fato de que, em geral, os alimentos se tornaram mais acessíveis. Esses são fatores epigenéticos.

- Anteriormente, você mencionou as consequências negativas do Holocausto e da fome na Holanda. E o que tem um efeito positivo no epigenoma? O conselho padrão é equilibrar sua dieta, parar de beber e assim por diante. Ou há algo mais?

Não sei. O que significa desequilíbrio nutricional? Quem criou uma dieta balanceada? O que atualmente desempenha um papel negativo na epigenética é o excesso de nutrição. Comemos demais e engordamos. Ao mesmo tempo, jogamos 50% da comida no lixo. Isto é um grande problema. E o equilíbrio nutricional é uma característica puramente comercial. Este é um pato comercial.

Extensão de vida, terapia e o futuro da humanidade

- Podemos usar a epigenética para prever o futuro de uma pessoa?

Não podemos falar do futuro, porque também não conhecemos o presente. E prever é o mesmo que adivinhar na água. Nem mesmo na borra de café.

Todo mundo tem sua própria epigenética. Mas se falamos, por exemplo, sobre expectativa de vida, então existem padrões gerais. Eu enfatizo - hoje. Porque no início pensamos que os traços hereditários estavam enterrados nas ervilhas, depois - nos cromossomos, e no final - no DNA. Afinal, não estava realmente no DNA, mas sim nos cromossomos. E agora até começamos a dizer que ao nível de um organismo multicelular, levando em consideração a epigenética, os sinais já estão enterrados em uma ervilha.

O conhecimento está em constante atualização.

Hoje existe um relógio epigenético. Ou seja, calculamos a idade biológica média de uma pessoa. Mas eles fizeram isso por nós hoje, seguindo o modelo das pessoas modernas.

Se considerarmos a pessoa de ontem - aquela que viveu 100-200 anos atrás - este relógio epigenético pode acabar sendo completamente diferente. Mas não sabemos quais, porque essas pessoas não estão mais lá. Portanto, isso não é algo universal, e com a ajuda desses relógios não podemos calcular como será a pessoa do futuro.

Essas coisas preditivas são interessantes, divertidas e, claro, necessárias, já que hoje dão uma ferramenta na mão - uma alavanca, como Arquimedes. Mas ainda não há fulcro. E agora estamos cortando à esquerda e à direita com uma alavanca, tentando entender o que pode ser aprendido com tudo isso.

- Qual é a expectativa de vida de uma pessoa de acordo com a metilação do DNA? E o que isso significa para nós?

Para nós, isso significa apenas que a idade biológica máxima que a natureza nos deu hoje é de cerca de 40 anos. E a idade real, que é produtiva para a natureza, é ainda menor. Por que é que? Porque o mais importante para a vida é a morte. Se o organismo não liberar espaço, território e área alimentar para uma nova variante genética, mais cedo ou mais tarde isso levará à degeneração da espécie.

E nós, sociedade, estamos nos intrometendo nesses mecanismos naturais.

E, tendo recebido esses dados agora, em algumas gerações, seremos capazes de realizar um novo estudo. E certamente veremos que nossa idade biológica aumentará de 40 para 50 ou mesmo 60. Porque nós mesmos criamos novas condições epigenéticas - como Randy Girtl fez com os camundongos. Nossa pele está clareando.

Mas você ainda precisa entender que existem limitações puramente fisiológicas. Nossas células estão cheias de lixo. E durante a vida, não só as alterações epigenéticas, mas também as genéticas se acumulam no genoma, que levam ao aparecimento de doenças com a idade.

Portanto, é chegada a hora de introduzir um parâmetro tão importante como a duração média de uma vida saudável. Porque o insalubre pode ser longo. Para alguns, começa muito cedo, mas com drogas essas pessoas podem viver até 80 anos.

- Alguns fumantes vivem 100 anos e as pessoas que levam um estilo de vida saudável podem morrer aos 30 ou ficar gravemente doentes. Isso é apenas uma loteria ou é tudo sobre genética ou epigenética?

Você provavelmente já ouviu a piada de que bêbados sempre têm sorte. Eles podem cair até mesmo do vigésimo andar e não quebrar. Claro, isso pode ser. Mas ficamos sabendo desse caso apenas com os bêbados que sobreviveram. A maioria falha. O mesmo ocorre com o fumo.

Na verdade, existem pessoas que são mais propensas a, por exemplo, diabetes devido ao consumo de açúcar. Minha amiga é professora há 90 anos, ela come açúcar com colheres e seus exames de sangue estão normais. Mas decidi desistir de doces, porque meu açúcar no sangue começou a subir.

Cada indivíduo é diferente. É exatamente para isso que a genética é necessária - uma base sólida que dure por toda a vida na forma de DNA. E a epigenética, que permite que essa base genética muito simples se adapte ao seu ambiente.

Para alguns, essa base genética é tal que inicialmente são programados para serem mais sensíveis a alguma coisa. Outros são mais estáveis. É possível que a epigenética tenha algo a ver com isso.

- A epigenética pode nos ajudar a criar drogas? Por exemplo, de depressão ou alcoolismo?

Eu realmente não entendo como. Houve um evento que afetou centenas de milhares de pessoas. Eles pegaram várias dezenas de milhares de pessoas, analisaram e descobriram que depois disso, com alguma probabilidade matemática, eles têm algo, algo que não têm.

São apenas estatísticas. A pesquisa de hoje não é em preto e branco.

Sim, encontramos coisas interessantes. Por exemplo, temos grupos metil elevados espalhados por todo o genoma. E daí? Afinal, não estamos falando de um camundongo, o único gene problemático que conhecemos de antemão.

Portanto, hoje não podemos falar sobre a criação de uma ferramenta para impacto direcionado na epigenética. Porque é ainda mais diverso do que a genética. No entanto, para influenciar os processos patológicos, por exemplo, processos tumorais, uma série de drogas terapêuticas que afetam a epigenética estão sendo investigados.

- Existe alguma conquista epigenética que já está sendo usada na prática?

Podemos pegar a célula do seu corpo, como pele ou sangue, e fazer dela uma célula zigoto. E com isso pegue você mesmo. E depois há a clonagem de animais - afinal, essa é uma mudança na epigenética com genética inalterada.

- Que conselho você pode dar aos leitores do Lifehacker como epigeneticista?

Viva para o seu prazer. Você só gosta de comer vegetais - coma apenas eles. Se você quer carne, coma. O principal é que isso acalma e dá esperança de que está fazendo tudo certo. Você precisa viver em harmonia consigo mesmo. E isso significa que você precisa ter seu próprio mundo epigenético individual e controlá-lo bem.