O novo princípio de tratamento do câncer, ganhou o Prêmio Nobel em 2018
Formando / / December 19, 2019
Depois que o Comitê Nobel por dois anos consecutivos foram apresentados no Prêmio Fisiologia ou Medicina por puramente investigação fundamental, desta vez ele finalmente correspondeu às expectativas e recebeu o prêmio de imunoterapia do câncer. O prêmio vai compartilhar imunologista norte-americano James Ellison e seu colega japonês Tasuku Honjo. Selecionando Comitê não surpreendeu ninguém - pelo menos, o nome de James Ellison últimos anos consistentemente cai na "short list" de nomeados de acordo com os jornalistas.
Em 2016 Agência Clarivate Analytics, que é uma previsão com base na cotação de estudiosos, incluído -lo à sua lista de potenciais vencedores. Ellison desenvolvimento Honjo e levou ao surgimento de um novo princípio de tratamento de tumores malignos, com base na capacidade do nosso próprio sistema imunológico para reconhecer e destruir as células cancerosas.
freios de imunidade
células do sistema imunológico de trabalho, neste caso - os linfócitos T a ponto entre "nedosledit" e "overreach". Para manter o equilíbrio e prevenção de doenças auto-imunes, quando as células começam a atacar erroneamente as células normais, os linfócitos têm um "gás" e "travão". A receptores de proteínas na superfície celular, a ligação de que certas moléculas ou ligandos activa ou inibe a actividade do sistema imunológico para destruir os potenciais "inimigos".
Coletivamente, esses reguladores são chamados pontos de controle do sistema imunológicoOu "Checkpoint". Em cada grupo de "pontos de controlo" (inibidores estimulantes e de imunidade) inclui mais de uma dezena de moléculas, mas aqui veremos dois deles - CTLA-4 e DP-1. Ambas estas moléculas são os "freios" do sistema imunológico.
As células T citotóxicas receber informações sobre o que eles precisam prestar atenção, a partir de antigénio-apresentando As células que "mostra" linfócitos fragmentos de proteínas estranhas. Para activar os linfócitos às células tumorais, células apresentadoras de antigénios devem contactar não só com o receptor de células T, mas com CD-28 do receptor co-estimulador. No CD-28 é o "irmão gêmeo do mal» CTLA-4, que interage com o mesmo marcador como o CD-28, mas, pelo contrário, a esmagadora resposta imune - isto é, a proliferação de células T e a produção de moléculas de sinalização que são responsáveis pela implementação do imune resposta. Se o "switch off» CTLA-4, no CD-28 não será competitivo e haverá a ativação do sistema imunológico.
A ideia de que CTLA-4 age "freio" da imunidade, pertence, incluindo Ellison. Em 1994, os membros do seu laboratório na Universidade da Califórnia em Berkeley fazendo este receptor na busca de medicamentos contra doenças auto-imunes. No entanto, Ellison tinha uma outra idéia: em vez de reforçar CTLA-4, ele propôs a bloqueá-lo utilizando anticorpos específicos, e assim activar a imunidade anti-tumoral em ratinhos carcinoma. carga adequados - anticorpos administrar inibiu o crescimento de tumores em ratinhos. Além disso, os ratinhos curados desenvolveram imunidade contra este tipo de cancro - a reintrodução de células malignas não conduz à formação de tumores. Artigo publicado com os resultados do experimentoAperfeiçoamento de imunidade anti-tumor por CTLA-4 Blockade em Ciência em 1996.
O tratamento com anticorpo contra CTLA-4 inibe o crescimento de tumores em ratinhos. Alterações no tamanho do tumor nos animais de controlo injectados com o anticorpo irrelevante para o receptor está indicado por círculos brancos. Os grupos experimentais foram administrados um anticorpo terapêutico em simultâneo com células tumorais (círculos pretos) ou no sétimo dia após a injecção de células de tumor (quadrados a branco).
Estas e outras experiências com CTLA-4 bloqueio provocou interesse no setor, e alguns anos mais tarde abordagem foi testada em seres humanos. Em 2011, pela Food and Drug Administration dos EUA aprovou a primeira médica terapia de droga destinada a inibir o melanoma maligno por imune "checkpoint" - ipilimumabHistória Aprovação Yervoy (Um anticorpo monoclonal que se liga ao receptor e dando-lhe funcionar). Enquanto esta é a única droga aprovada, para trabalhar com CTLA-4.
Para este trabalho, Ellison era premiado inúmeros prêmios - entre eles, e o Prêmio Lasker, a mais prestigiada, após o Nobel de medicina, e da Fundação Nacional de Prêmio de Pesquisa do Câncer, e prêmios de várias empresas farmacêuticas. Podemos dizer que Allison a partir de 2011 recebem anualmente um prêmio, então esta série é sobre Nobel bastante natural.
O segundo "braço" da imunidade - PD-1 - veio para a clínica mais tarde, embora não foi aberto há vários anos. Este mérito pertence ao funcionário da Universidade de Kyoto, no Japão Tasuku Honjo. Ele e seus colegas identificaramindução da expressão de DP-1, um novo membro da superfamília de genes da imunoglobulina, por morte celular programada PD-1 gene, descobriram que a proteína correspondente pertence à superfamília de imunoglobulinas, e demonstraram que é de alguma forma ligada a morte celular no modelo de células de tumor.
O facto de que a PD-1 actua como um regulador negativo da imunidade, era conjuntoEngajamento do Pd-1 Immunoinhibitory Receptor por um Leads Novel B7 membro da família para regulação negativa da Ativação Linfocítica em 2000 sozinho. Além disso, neste trabalho, foi encontrado um parceiro (ligante) PD-1 - uma proteína que é bem nomeado, PD-L1 (ligante de PD-1). Verificou-se que as células cancerosas geralmente produzem uma grande quantidade de proteína PD-L1 em sua superfície. A ideia de que o bloqueio de ambos DP-1 e DP-L1 pode levar à activação de imunidade antitumoral em ratos foi confirmada na publicaçãopropagação PD-1 inibe bloqueio hemática das células tumorais fracamente imunogénicos por reforçada recrutamento de células T efectoras 2005.
Já em 2006 foi lançado o primeiro ensaio clínico em humanos, nivolumab no entanto, o primeiro anti-PD-1 droga foi aprovadaOpdivo História Aprovação para o tratamento de cancro apenas em 2014. Ao mesmo tempo, ele foi aprovado e uma segunda droga - pembrolizumabKeytruda História Aprovação pela sociedade Merck. Entre os tipos de cancro contra o qual o efeito de anticorpos anti-DP-1 humanizado, - progredindo melanoma, cancro do pulmão de células não-pequenas, carcinoma de células renais, linfoma de Hodgkin, e outros.
O mecanismo de acção dos inibidores da DP-1 e DP-L1. célula T tem na sua superfície um receptor de células T (TCR) e do receptor de DP-1, por meio do qual um linfócito interage tanto com a célula apresentadora de antigénio (APC), e com uma célula cancerosa, que tem uma protea PD-L1. Anticorpos que bloqueiam tanto PD-1 e PD-L1, não dão uma célula cancerosa "abrandar" a resposta imune contra ele.
O que mudou no tratamento de câncer
Até recentemente, a terapia do cancro baseia-se em três princípios principais - a cirurgia, a irradiação do tumor por radiação e anticancro quimioterapia, em que o objectivo é um não-específica relativamente, com poucas excepções, a destruição de células tumorais em divisão rápida com tóxico substâncias.
No entanto, no início do século XX, os cientistas descobriram que as células de tumor - a mesma imunidade alvo, bactérias e parasitas, e tomaram as primeiras tentativas para tratar tumores de activação imunitária. No entanto, a ideia de uma imunidade anti-câncer em algum momento se recusou. As descobertas feitas nos laboratórios Ellison e Honjo, alterado radicalmente este ponto de vista, e terapia "Inibidores de pontos de verificação", particularmente anticorpos contra DP-1 e DP-L1, é agora na vanguarda medicina.
"Em oncologia clínica é um dos maiores eventos na história", - diz director-geral adjunto Centro Nacional de Pesquisa de Hematologia Pediátrica, Oncologia e Imunologia chamado Dima Rogachev Mihail Maschan. "Estamos só agora começam a colher os benefícios que trouxeram o desenvolvimento deste tipo de terapia. Agora é registrado cinco (na realidade seis. - Aprox. Ed.), Este grupo de drogas, e desenvolver existem dezenas, se não centenas de moléculas que exploram esse princípio. "
Qual é a diferença entre essas drogas a partir dos métodos mais tradicionais de tratamento? Como demonstrado pelos primeiros resultados de ensaios clínicos em pacientes com uma forma agressiva de melanoma, o tratamento de primeira aprovado "inibidor de checkpoint" aumentouAcompanhamento mais longo do maior número de pacientes com melanoma tratados com ipilimumab mostra alguns sobrevivem até dez anos tempos de sobrevivência e uma metade em comparação com a quimioterapia padrão. Além disso, a imunoterapia é atribuído a pacientes em casos em que a quimioterapia padrão não ajudou ou doença devolvidos. Por exemplo, entre os tipos de cancro para os quais o tratamento é aprovado pembrolizumab - cancro do pulmão metastático e cabeça recorrente e cancro do pescoço. Muitos pacientes com tais diagnósticos quimioterapia não está ajudando.
"O facto dos doentes com tumores disseminadas, especialmente melanoma, é agora uma combinação destas inibidores de checkpoint de sobrevivência a longo prazo, isto é, na verdade, a cura pode ser conseguida em 30-40 por cento casos. Em alguns outros tumores, os resultados também melhorou muito", - diz Mikhail Maschan. "Este é o início do caminho, mas sabemos que muitos tipos de tumores - e câncer de pulmão e melanoma, e alguns outros em que a terapia demonstrado eficácia, mas ainda mais - em que ela só estudou, pesquisou sua combinação com as formas convencionais de terapia. O número de pessoas que sobreviveram a dezenas de milhares de graças medidos a esta terapia ".
não uma panacéia
Infelizmente, apesar dos resultados promissores, a terapia "inibidores de checkpoint" não ajuda a todos. Por exemplo, uma proteína PD-L1 expressa por células cancerosas, nem todas as pessoas, porque a imunoterapia dirigida contra ele não vai funcionar se não houver nenhuma proteína. Há evidências de que este tipo de tratamento é melhor para pacientes de ajuda que têm por uma razão ou outra aumentou a probabilidade de mutações no ADN, incluindo, sob a influência do fumo do tabaco ou radiação. Por exemplo, o pembrolizumab já mencionado recomendada como uma terapia de tumores que não são operados ou metastáticos em doentes com a reparação do ADN diminuída. Este é o primeiro evento na terapia do câncer quando a droga é recomendadadroga de cancro independente de tecido obtém aprovação fast-track de regulador de US para o tratamento de tumores apenas com base na presença de determinadas mutações, independentemente do tipo de tumor.
"Câncer - centenas, se não milhares de doenças diferentes, e cada seus próprios mecanismos e vias moleculares que enquanto trabalhava, e ninguém vai vir para cima com uma droga que é eficaz em todos os tipos de câncer em todo o pacientes. Mas estes medicamentos ajuda em diferentes tipos de tumores, porque eles não operam no nível dos processos individuais da célula de tumor, e ao nível do sistema imunológico ", - diz Maschan.
Além disso, a terapia não é sem efeitos colaterais. Em primeiro lugar, é uma reacção auto-imune, porque as drogas provocam a activação do sistema imunológico, "cães desprezam com cadeias", como Michael Maschan. Tratamento "inibidores de checkpoint" pode levar à inflamação de vários órgãos. Além disso, as drogas funcionam bem em adultos, mas não funcionam em crianças. Finalmente, o tratamento de ainda muito, muito caro.
"Esta revolução é tocado principalmente em oncologia adulto, estes estudos em oncologia pediátrica não é uma revolução feito, porque os tumores infantis biologicamente construídos de forma diferente, o sistema imunológico vê-los muito mal, - ele explica Maschan. - Na Rússia, oficialmente aprovado para uso três drogas neste grupo. Mas, infelizmente, o preço de um curso de terapia é bastante elevado, ele é medido em dezenas de milhares de dólares por ano. No entanto, a empresa biofarmacêutica russo trabalhando para desenvolver versões locais desses medicamentos, e é provável que em um futuro próximo eles vão aparecer no mercado a preços mais baixos. Eu acho que isso pode ser esperado em um ano -. Dois "
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